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London, Ende des 19. Jahrhunderts. Dr. John Watson, pensionierter Armeearzt, ist auf der Suche nach einer Bleibe in der britischen Hauptstadt, als er in einer Bar auf einen alten Bekannten trifft. Der macht ihn im Laboratorium des St. Bartholomew‘s Hospital mit seinem Kollegen Sherlock Holmes bekannt und kurz darauf beziehen Holmes und Watson das berühmte Apartment in der Baker Street 221 B, das in Zukunft Schauplatz und Ausgangspunkt zahlreicher Kriminalabenteuer des außergewöhnlichen Duos sein wird.

Sherlock Holmes, berühmtester Detektiv aller Zeiten und Erfinder der Deduktion, klärt zusammen mit Dr. Watson jeden Fall auf. Die Box versammelt insgesamt 14 Kriminalfälle aus Doyles Kurzgeschichtenbänden Die Memoiren des Sherlock Holmes und Die Rückkehr des Sherlock Holmes. Darunter Holmes’ allererster Fall wie auch sein vermeintlich letzter Fall, in dem er sich seinem großen Gegner, Professor Moriarty, geschlagen geben muss und an den Reichenbachfällen sein Leben zu lassen scheint.

Ein seltsamer Zufall, dass etliche Leute an rätselhaften Herzattacken sterben, mit denen Gelegenheitsdetektiv Paul Cox kurz zuvor noch ein Gläschen trank. Dieser Ansicht ist auch der ermittelnde Polizeiinspektor.

Sherlock Holmes erinnert sich an einen seiner ersten Fälle. Sein alter Studienkollege Musgrave, Sprössling einer alten englischen Familie, hat kein Glück mit seinem Personal. Der Butler Richard Brunton, hochintelligent und seit Jahren in Diensten der Familie, verhält sich plötzlich äußerst merkwürdig, stellt den Dienstmädchen nach, wühlt in Unterlagen und verschwindet plötzlich von einem Tag auf den anderen.

Sir Charles Baskerville, ein reicher und mächtiger Adliger aus der Grafschaft Devonshire, ist unter mysteriösen Umständen ums Leben gekommen. Offenbar hat ihn der schwarze Geisterhund geholt, der nach einer alten Legende die Familie heimsucht. James Mortimer wendet sich an Sherlock Holmes, um den Tod von Charles Baskerville zu untersuchen. Holmes soll den Erben Henry Baskerville beschützen, da Mortimer befürchtet, dieser fiele dem bösen Fluch ebenfalls zum Opfer.

Der erste Fall für den Meister der Deduktion! Sherlock Holmes verbringt die Ferien bei seinem Collegefreund Victor Trevor. Dessen Vater, einen Friedensrichter, bringt Holmes mit seinem Kombinationsvermögen kurzzeitig aus der Fassung. Und auch auf den Besuch eines alten Schiffskameraden reagiert der alte Trevor äußerst merkwürdig - welches Geheimnis hat er wohl zu verbergen?

Professor James Moriarty, Mathematiker und genialer Kopf eines Verbrechersyndikats, scheint der erste Gegner zu sein, der Sherlock Holmes ebenbürtig ist. Nachdem es Holmes gelungen ist, einige seiner Komplizen zu überführen, schwört Moriarty Rache. Der Meisterdetektiv flieht mit Dr. Watson quer durch Europa in die Schweiz. An den Reichenbachfällen, einer wildromantischen Szenerie, kommt es zu einem finalen Zweikampf auf Leben und Tod.

Ein junger Adliger ist aus seinem Internat entführt worden. Auch sein Lehrer Heidegger ist verschwunden. Der Vater des jungen Lord Saltire ist nicht begeistert, dass Sherlock Holmes und Dr. Watson zur Aufklärung des Falles eingeschaltet wurden. Auf einer morgendlichen Spurensuche in einem nahe gelegenen Moorgebiet finden die beiden den ermordeten Lehrer.

Sobald die junge Miss Violet Smith mit dem Fahrrad zum örtlichen Bahnhof fährt, verfolgt sie ein Mann. Und das auf einer der einsamsten Landstraßen Englands. So schnell, wie der mysteriöse Unbekannte auftaucht, ist er auch schon wieder weg. Miss Smith konsultiert Sherlock Holmes. Was zunächst ein harmloser Fall zu sein scheint, entpuppt sich als eine gefährliche Intrige gegen die verarmte Musiklehrerin.

Drei Jahre sind seit dem Tod von Sherlock Holmes vergangen. Dr. Watson vermisst ihn schmerzlich, hat das Interesse an Kriminalfällen jedoch nicht verloren. Wie ganz London ist er fasziniert vom Mordfall des Baron Adair, der erschossen wurde, ohne dass jemand einen Schuss gehört hat. Watson trifft auf einen alten, buckligen Buchhändler, der ihm eigentümlich bekannt vorkommt. Sherlock Holmes ist zurück - und muss seinem Freund vieles erklären.

Die junge Lady Eva Brackwell bittet Sherlock Holmes, einen kompromittierenden Brief wiederzubeschaffen, der ihre bevorstehende Heirat vereiteln würde. Das Schriftstück befindet sich im Besitz des skrupellosen Meistererpressers Charles Augustus Milverton. Um der jungen Lady zu helfen, gibt Sherlock Holmes sogar seine sonstige Reserviertheit der Damenwelt gegenüber auf.

Der Hausarzt Dr. Trevelyan konsultiert Holmes und Dr. Watson auf Drängen seines Dauerpatienten Mr. Blessington, bei dem bereits zweimal eingebrochen wurde, ohne dass irgendetwas fehlt. Der Fall erfährt eine unerwartete Wendung, als Mr. Blessington erhängt in seiner Wohnung aufgefunden wird.

Nach einem Schwächeanfall braucht Sherlock Holmes dringend Urlaub. Etwas widerwillig folgt er der Einladung eines Freundes von Dr. Watson aufs Land. Doch zwei Einbrüche und ein Mord sorgen für Unruhe im verschlafenen Dörfchen Reigate. Einziger Hinweis auf den Täter ist ein abgerissener Zettel. Natürlich kann Holmes etwas daraus deduzieren.

Im dünn besiedelten Dartmoor verschwindet "Silberstrahl", das schnellste Rennpferd Englands. Kurz darauf wird der Pferdetrainer John Straker in einer abgelegenen Senke ermordet aufgefunden. Nirgendwo finden sich Spuren - außer den Hufabdrücken eines Pferdes. Sherlock Holmes und Dr. Watson treffen bei ihren Ermittlungen auf Silas Brown, den Widersacher Strakers. Ist er Pferdeentführer und Mörder in einer Person?

Auf dem Anwesen Yoxley Old Place ist ein rätselhafter Mord geschehen. Mr. Willoughby Smith, der Sekretär eines alten Geschichtsprofessors, wird erstochen aufgefunden. Interessant ist der Fund eines goldenen Klemmers in der Hand des Toten. Inspector Hopkins steht unter Druck und bittet Sherlock Holmes um seine Expertise. Die aus der Untersuchung der Sehhilfe hervorgehende extreme Kurzsichtigkeit des Täters bringt Holmes schließlich auf die richtige Spur, die in die Vergangenheit des Professors führt.

Der Portier des Langham Hotels findet nach einem Überfall eine Weihnachtsgans und einen alten Filzhut. Er zieht Sherlock Holmes zu Rate. Während der Detektiv versucht, den Besitzer des Hutes ausfindig zu machen, findet man im Hals der Gans einen Edelstein, den berühmten blauen Karfunkel.

Wer ist eigentlich Sherlock Holmes und wie ist er entstanden? Was ist das Besondere an seiner deduktiven Methode? Und warum ließ sein Schöpfer, Arthur Conan Doyle, Sherlock Holmes sterben, um ihn Jahre später wieder auferstehen zu lassen? Anhand von zahlreichen bekannten Kanon-Erzählungen entsteht ein Biopic-Hörspiel, das auf all diese Fragen eine Antwort weiß und die Karriere von Sherlock Holmes auf spannende Weise nachzeichnet.

Was ist los im Rennstall Shoscombe Old Place? Der Pferdetrainer John Mason wendet sich an Sherlock Holmes. Seit klar ist, dass vom Gewinn des kommenden Rennens seine gesamte Existenz abhängt, scheint sein Arbeitgeber Sir Robert Norbert den Verstand verloren zu haben. Das sonst so innige Verhältnis zu seiner Schwester hat sich schlagartig abgekühlt und er schleicht sich Nacht für Nacht zur gruseligen Gruft der nahegelegenen alten Kapelle. Als Mason dem Detektiv dann noch das Stück eines verkohlten menschlichen Knochens zeigt, welches er im Ofen der Kapelle gefunden hat, ist Holmes' Interesse an dem Fall vollends geweckt.

Auf der Thor-Brücke, unweit des Anwesens der wohlhabenden Familie Gibson, wird eines Morgens die Leiche von Maria Gibson gefunden. Sie starb an einem Kopfschuss. Für die Polizei ist die Gouvernante Grace Dunbar die Täterin. Tatsächlich ist die Beweislast erdrückend: Nicht nur wurde bei ihr die passende Pistole gefunden, auch waren die beiden Frauen zum Tatzeitpunkt auf der Brücke verabredet. Als der Witwer Neil Gibson nun Sherlock Holmes darum bittet, Grace Dunbars Unschuld zu beweisen, scheint auch noch das Motiv klar: Der Goldmagnat hatte ein Verhältnis mit dem Kindermädchen.

Der Veteran James M. Dodd sucht Sherlock Holmes in der Baker Street 221 B auf. Er benötigt die Hilfe des Meisterdetektivs, um seinen ehemaligen Kriegskameraden und Lebensretter Godfrey Emsworth wiederzufinden, den er in Afrika nach einer beinahe tödlichen Kriegsverletzung aus den Augen verloren hat. Der Vater des Vermissten hat Dodd gegenüber beteuert, dass sich Godfrey auf Weltreise befinde. Doch der ehemalige Soldat ist sich sicher, Godfrey auf dem väterlichen Anwesen gesehen zu haben. Wird er etwa von seiner eigenen Familie gefangen gehalten?