️ Episódio 16: Equidade na Genômica Humana — Dados Multiâncestrais e Específicos de Tecidos

Neste episódio do Base por Base, discutimos a urgência de ampliar a representatividade ancestral e de tipos de amostra em estudos genômicos. A maior parte dos estudos de associação genômica ampla concentra-se em indivíduos de ascendência europeia e utiliza predominantemente amostras de sangue, o que limita a generalização dos achados. Ao integrar sinais de GWAS com dados moleculares, como expressão gênica, proteômica e metabolômica, é possível priorizar genes efetores e inferir relações causais com maior precisão, especialmente quando se aproveita a diversidade de desequilíbrios de ligação em populações não europeias. Exemplos em coortes africanas demonstram que variantes monomórficas em populações europeias podem revelar novos caminhos biológicos. Projetos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas fornecem mapas funcionais essenciais, mas ainda carecem de amostras multiâncestrais de tecidos primários. Discutiremos também os desafios para avançar nessa direção, incluindo a logística de coleta em populações diversas, o engajamento ético das comunidades e o desenvolvimento de métodos computacionais capazes de integrar a complexidade dos dados multi-ômicos.

Principais destaques do estudo:

• O viés eurocêntrico em GWAS e a predominância de amostras de sangue limitam o entendimento da diversidade genética global

• A integração de GWAS com QTLs moleculares aprimora a priorização de genes efetores e a inferência causal

• Estruturas de desequilíbrio de ligação em populações africanas favorecem o mapeamento fino de variantes causais

• Recursos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas ainda carecem de representatividade multiâncestrais em tecidos não sanguíneos

• Os principais desafios incluem infraestrutura para coleta de tecidos primários, engajamento ético com comunidades diversas e criação de ferramentas para análise integrada de dados multi-ômicos

Conclusão:
Alcançar equidade na genômica humana depende de investimentos em datasets multiâncestrais e específicos de tecidos primários, além do desenvolvimento de metodologias robustas para lidar com a heterogeneidade e complexidade dos dados. Essa abordagem ampliará a democratização dos benefícios da medicina de precisão e garantirá que todos os grupos populacionais se beneficiem dos avanços em genômica.

Referência:
Arruda AL, Morris AP, Zeggini E. Advancing equity in human genomics through tissue-specific multi-ancestry molecular data. Cell Genomics. 2024;4:100485. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100485

Licença:
Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 15: Marcos Genéticos da Evolução Humana — Neandertais, Denisovanos e Humanos Modernos

Neste episódio do Base por Base, exploramos uma revisão recente de Zeberg, Jakobsson e Pääbo (2024) na Cell, que traça as mudanças genéticas que diferenciaram Neandertais, Denisovanos e os ancestrais dos humanos modernos. O artigo analisa como divergências e fluxos de genes moldaram o genoma dessas populações, além de discutir os impactos funcionais de variantes arcaicas e modernas em processos biológicos essenciais.

Destaques do estudo:
O texto mostra que segmentos de DNA herdados de Neandertais e Denisovanos estão espalhados no genoma de populações atuais, influenciando desde o metabolismo lipídico até a resposta imune
Análises geográficas revelam variações na frequência desses fragmentos arcaicos, ilustrando adaptações como a regulação de receptores de Toll-like de origem neandertal e o controle de hipóxia mediado por variantes de EPAS1 em elevadas altitudes
Mudanças proteicas derivadas em enzimas como ADSL e glutathione reductase destacam efeitos em vias de biossíntese de purinas e no manejo de estresse oxidativo, enquanto modificações em genes de splicing e de divisão celular impactam o desenvolvimento neural
É proposta uma visão ‘combinatória’ da modernidade genética, na qual um conjunto de variantes derivadas define o fenótipo humano contemporâneo, ainda que algumas possam estar ausentes em indivíduos específicos devido à herança ancestral ou à retrointrodução em populações arcaicas

Conclusão:
Esta revisão reforça a complexidade da história evolutiva humana, evidenciando como deriva, seleção natural e introgressão arcaica convergiram para moldar características fenotípicas e sugerindo que biobancos cada vez mais diversos permitirão desvelar o papel de variantes raras na saúde e adaptação

Referência:
Zeberg H., Jakobsson M., Pääbo S. (2024). The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans. Cell, 187, 1047–1056. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.029

Licença:
Este episódio é baseado em uma revisão de acesso aberto publicada sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 14: O Valor de Programas Genômicos em Larga Escala — Benefícios e Desafios para a Sociedade

Neste episódio do Base por Base, exploramos as conclusões do relatório Meeting Report de Horn et al. (2025) no European Journal of Human Genetics, que avalia o valor prático de grandes programas genômicos nacionais em cinco níveis distintos — societal, econômico, clínico, científico e populacional — e apresenta critérios para maximizar seus benefícios e minimizar riscos.

Principais destaques: O workshop definiu valor como benefícios tangíveis em diferentes esferas, ressaltando que a confiança pública e a governança transparente são fundamentais para garantir adesão cidadã e mitigar preocupações sobre privacidade e parcerias público-privadas; apontou a carência de avaliações econômicas robustas, defendendo a criação de frameworks de custo-efetividade para embasar decisões de alocação de recursos; evidenciou potenciais ganhos clínicos ao aprimorar diagnósticos e tratamentos personalizados, mas alertou para incertezas que exigem estudos longitudinais; enfatizou a importância de Boards multidisciplinares e estruturas científicas claras para interpretar achados genômicos e evitar promessas exageradas; e chamou atenção para o risco de aprofundar desigualdades, recomendando estratégias de inclusão, engajamento comunitário e co-design para assegurar retorno equitativo.

Conclusão: O encontro concluiu que programas genômicos em larga escala representam uma nova fronteira para medicina personalizada e saúde pública, mas dependem de avaliações multidimensionais, comunicação transparente e políticas de equidade para que seus benefícios alcancem toda a sociedade de forma justa.

Referência:
Horn R., Kerasidou A., Merchant J. et al. The value of large-scale programmes in human genomics. European Journal of Human Genetics (2025). https://doi.org/10.1038/s41431-025-01844-7

Licença:
Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 13:Taxas de Mutação de Novo em Pedigree de Quatro Gerações — Montagem Telômero-a-Telômero

Neste episódio do Base por Base, exploramos um estudo inovador publicado por Porubský et al. (2025) na Nature, que combinou cinco tecnologias de sequenciamento complementares para montar mais de 95 % dos genomas de cada membro da família CEPH 1463 em resolução telômero-a-telômero, criando um recurso multigeracional único para estimar com precisão as taxas de mutação de novo no genoma humano.

Destaques do estudo:
O trabalho estimou entre 98 e 206 mutações de novo por transmissão germinativa, abrangendo variantes nucleotídicas simples, indels curtos e variantes estruturais oriundas de repetições em tandem
Os autores identificaram um viés paterno de 75–81 % e demonstraram que a idade paterna correlaciona-se significativamente com o número de mutações de novo
Foram detectadas taxas de mutação até quatro vezes maiores em regiões repetitivas, como centrômeros e duplicações segmentares
Observou-se correlação entre o tamanho e a complexidade dos motivos de repetições em tandem e a frequência de mutação nessas regiões
A integração de leituras longas e montagens completas permitiu acessar regiões antes inacessíveis, incluindo o heterocroma Yq12 e os α-satélites centroméricos

Conclusão:
Este mapeamento multigeracional e multiplataforma estabelece um novo padrão de referência para a estimativa de taxas de mutação de novo, ampliando nosso entendimento sobre como parentalidade, idade e contexto genômico influenciam a variabilidade germinativa.

Referência:
Porubský, D., et al. (2025). Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08922-2

Licença:
Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

️ Episódio 12: Rede Alostérica em MUTYH — Um Elo entre o Co-fator [4Fe-4S] e o Sítio Ativo no Reparo de DNA

Neste episódio do Base por Base, exploramos o trabalho de Trasviña-Arenas et al. (2025) publicado na Nature Communications, que revelou a estrutura cristalográfica do MUTYH humano em complexo com um análogo de estado de transição e avaliou funcionalmente doze variantes associadas ao câncer próximas ao co-fator [4Fe-4S]. Este estudo combina cristalografia, ensaios enzimáticos, simulações de dinâmica molecular e testes de mutação em E. coli para desvendar como alterações em resíduos-chave impactam a atividade de glicosilase de base .

Principais destaques do estudo:
O grupo cristalizou o MUTYH humano ligado a DNA e mapeou um intrincado arranjo de pontes de hidrogênio que une o co-fator [4Fe-4S] (ligado por Cys290) aos resíduos Arg241, Asn238 e ao resíduo catalítico Asp236, formando uma rede alostérica que regula o posicionamento e o estado de protonação do Asp236; o perfil funcional das variantes mostrou que a maioria causa perda simultânea do co-fator e da atividade enzimática, enquanto as mutações R241Q e N238S mantêm o cluster e a afinidade pelo DNA, mas destroem completamente a glicosilase, evidenciando a importância dessa comunicação estrutural; simulações de dinâmica molecular e estudos em homólogos bacterianos confirmaram que mutações nessa ponte interrompem interações não ligantes e alteram a mobilidade do sistema, comprometendo a eficiência catalítica; ensaios de supressão de mutação em E. coli demonstraram que variantes que preservam o cluster mas rompem a rede alostérica reduzem significativamente a capacidade de proteger o DNA contra mutagênese.

Conclusão:
Este trabalho inaugura um novo entendimento sobre o papel alostérico do co-fator [4Fe-4S] em glicosilases do tipo HhH, mostrando que a integridade da rede Cys290–Arg241–Asn238–Asp236 é essencial para a atividade de MUTYH e que sua ruptura por variantes cancerígenas pode ser um ponto crítico para o desenvolvimento de terapias direcionadas e para explicar como o estresse oxidativo e o microambiente celular modulam o reparo de DNA .

Referência:
Trasviña-Arenas, C. H., Dissanayake, U. C., Tamayo, N., Hashemian, M., Lin, W.-J., Demir, M., … David, S. S. (2025). Structure of human MUTYH and functional profiling of cancer-associated variants reveal an allosteric network between its [4Fe-4S] cluster cofactor and active site required for DNA repair. Nature Communications, 16, 3596. https://doi.org/10.1038/s41467-025-58361-w

Licença:
Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 11: Membrana Mitocondrial como Vulnerabilidade — Explorando Terapias em Clonagem Hematopoética com Mutação em DNMT3A

Neste episódio do Base por Base, mergulhamos no estudo de Young et al. (2025), publicado em Nature Communications, que identifica um ponto fraco das células-tronco hematopoéticas com mutação em Dnmt3a: o elevado potencial de membrana mitocondrial. Os autores mostram que essa alteração, decorrente de hipometilação e aumento da expressão de genes de fosforilação oxidativa, confere maior capacidade respiratória e dependência do metabolismo mitocondrial. Com base nisso, moléculas lipofílicas carregadas positivamente, como MitoQ e d-TPP, são atraídas pelas mitocôndrias mutantes, inibem seu funcionamento e desencadeiam apoptose seletiva, revertendo o crescimento clonal tanto em modelos murinos quanto em células humanas.

Principais destaques: o potencial de membrana mitocondrial de HSPCs Dnmt3a-mutantes é significativamente aumentado em função da hipometilação e da superexpressão de vias de fosforilação oxidativa; ensaios de fluxo metabólico demonstraram que essas células exibem maior consumo de oxigênio e capacidade respiratória, sem mudanças na via glicolítica; compostos TPP+ de cadeia longa, especialmente MitoQ e d-TPP, acumulam-se preferencialmente nas mitocôndrias mutantes, bloqueiam a respiração mitocondrial e induzem apoptose; experimentos de colônias ex vivo e transplantes em camundongos de meia-idade mostraram que a administração breve de MitoQ elimina a vantagem competitiva das células mutantes; culturas de HSPCs humanas com knockdown de DNMT3A confirmam a conservação desse mecanismo e o potencial translacional dos alvos mitocondriais.

Conclusão: Este trabalho inaugura uma abordagem terapêutica baseada na exploração do alto potencial de membrana mitocondrial, oferecendo uma estratégia seletiva para conter a expansão de clones patológicos em clonal hematopoiese com mutação em DNMT3A.

Referência: Young, K. A., Hosseini, M., Mistry, J. J., Morganti, C., Mills, T. S., Cai, X., … Trowbridge, J. J. (2025). Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis. Nature Communications, 16, 3306.

Licença: Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto sob Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 10: Diretrizes de Consenso para Elegibilidade de Variantes de Oligonucleotídeos Antissenso

Neste episódio do Base por Base, mergulhamos nas diretrizes de consenso N1C VARIANT apresentadas por Cheerie et al. (2025) no American Journal of Human Genetics, que estabelecem um quadro padronizado para avaliar quais variantes de DNA patogênicas são candidatas adequadas para terapias com oligonucleotídeos antissenso (ASO). Esta perspectiva guia geneticistas e pesquisadores em cada etapa — desde a verificação das anotações das variantes e dos padrões de herança até a escolha entre estratégias de ASO, como correção de splicing, salto de éxon, silenciamento de transcrito e abordagens emergentes de aumento de expressão — fornecendo fluxogramas práticos, definições e pontos de decisão para orientar as avaliações de elegibilidade.

Destaques do estudo:

• As diretrizes N1C VARIANT resultaram de um processo iterativo e multiinstitucional, envolvendo rodadas de pilotos com clínicos, conselheiros genéticos e pesquisadores translacionais, culminando na versão 1.0, que inclui fluxogramas baseados em grafos acíclicos direcionados e um esquema de classificação em cinco níveis (elegível, provavelmente elegível, improvável de ser elegível, não elegível, incapaz de avaliar).

• Complementam essas diretrizes doze vídeos de treinamento que ilustram exemplos de avaliação de variantes, recursos detalhados para consulta a bancos de dados e um calculador interativo de elegibilidade online, que assegura revisão completa em cada ponto de decisão, garantindo reprodutibilidade e facilitando a adoção em contextos diagnósticos e de pesquisa.

Conclusão: Ao combinar critérios consensuais com ferramentas intuitivas e materiais educativos, as diretrizes N1C VARIANT representam um avanço fundamental para a comunidade de doenças raras, capacitando profissionais a priorizar sistematicamente variantes patogênicas para o desenvolvimento de terapias ASO e a atualizar avaliações à medida que as tecnologias evoluem.

Referência:
Cheerie, D., Meserve, M. M., Beijer, D., Kaiwar, C., Newton, L., Taylor Tavares, A. L., … Lauffer, M. C. (2025). Consensus guidelines for assessing eligibility of pathogenic DNA variants for antisense oligonucleotide treatments. American Journal of Human Genetics, 112(5), 975–983. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.02.017

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Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 9: Grafos Causais Bayesianos — MrDAG: Modelo para Randomização Mendeliana Multivariada

Neste episódio do Base por Base, exploramos o artigo de Zuber et al. (2025) publicado no The American Journal of Human Genetics, que apresenta o MrDAG, um modelo gráfico causal bayesiano para análise conjunta de múltiplas exposições e múltiplos desfechos em estudos de randomização mendeliana. Esse framework inovador usa estatísticas sumárias de GWAS para aprender, sem viés de confundidores, as dependências dentro das exposições, dentro dos desfechos e entre eles, fornecendo estimativas de efeitos causais com quantificação rigorosa de incerteza .

Destaques do estudo:
O MrDAG integra três estratégias de inferência causal: o uso de variantes genéticas como instrumentos para controlar confundidores não observados; o aprendizado de estrutura de grafos direcionados acíclicos sob a restrição de que exposições só causam desfechos; e o cálculo intervencional para derivar estimativas de efeito principlizadas em cada caminho causal; simulações extensas demonstram que o MrDAG supera abordagens univariadas e multivariadas convencionais ao detectar verdadeiras relações causais e reduzir falsos positivos em cenários complexos de pleiotropia; a aplicação real sobre seis exposições de estilo de vida e sete fenótipos de saúde mental revela redes de causalidade biologicamente plausíveis, apontando educação e tabagismo como intervenções de maior impacto; além disso, a inferência bayesiana possibilita avaliar a confiabilidade de cada aresta da rede, ampliando a robustez interpretativa em contextos clínicos e epidemiológicos .

Conclusão:
O MrDAG inaugura uma nova era na randomização mendeliana multivariada ao permitir a modelagem simultânea e não enviesada de exposições e desfechos em grande escala, integrando dependências estruturais e incertezas de forma coesa, o que o torna uma ferramenta poderosa para desvendar mecanismos causais na genômica humana e orientar estratégias de prevenção mais eficazes .

Referência:
Zuber, V., Cronjé, T., Cai, N., Gill, D., & Bottolo, L. (2025). Bayesian causal graphical model for joint Mendelian randomization analysis of multiple exposures and outcomes. The American Journal of Human Genetics, 112(5), 1173–1198. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.03.005

Licença:
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